È italiana la nuova terapia cellulare contro la leucemia

Con le CARCIK, un’evoluzione delle cellule CAR-T, l’86% dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta guarisce. Uno studio sperimentale italiano pubblicato su Journal of Clinical Investigation
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Si chiamano CARCIK, sono un’evoluzione delle CAR-T e rappresentano una nuova possibile cura per i bambini e gli adulti con leucemia linfoblastica acuta in stato avanzato: uno studio sperimentale italiano pubblicato sul Journal of Clinical Investigation dimostra infatti che in circa l’86% dei pazienti trattati con CARCIK c’è una scomparsa completa del tumore. La ricerca, realizzata grazie al sostegno finanziario pubblico e di enti no-profit, è il risultato di oltre 10 anni d’impegno dei laboratori di ricerca della Fondazione Tettamanti, ed è stata coordinata dal Centro di emato-oncologia pediatrica della Fondazione Monza e Brianza per il bambino e la sua mamma con la collaborazione dell’ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo.
 

La malattia

La leucemia linfoblastica acuta è un tumore del sangue e rappresenta circa il 10% di tutte le leucemie. Colpisce soprattutto i bambini con un picco di casi tra i 2 e 5 anni, ma non risparmia adolescenti e adulti. In Italia ricevono una diagnosi leucemia linfoblastica acuta circa 600 persone ogni anno, 450 sono bambini e adolescenti fino a 14 anni. Dopo la chemioterapia di prima linea la maggior parte di questi pazienti raggiunge una remissione completa della malattia, ma il 40-45% degli adulti e il 15-20% dei bambini va incontro a una recidiva. Di questi pazienti sopravvive a 5 anni dalla diagnosi il 10-30%.

Le cellule guerriere

Le cellule CAR-T sono cellule ingegnerizzate, si ottengono dai linfociti T prelevati dal paziente e modificati, cioè manipolati in laboratorio in modo da renderli più capaci di riconoscere e distruggere le cellule tumorali. La manipolazione consiste nell’introduzione per mezzo di un vettore virale - un virus innocuo che funziona come una sorta di navetta - di un gene sintetico che codifica per un CAR (l’acronimo che sta per Chimeric Antigen Receptor), un recettore che si lega  a un antigene localizzato sulla superficie delle cellule tumorali, avviando così un meccanismo di eliminazione delle cellule cancerose. Attualmente sono disponibili in Italia due terapie a base di cellule CAR-T. Hanno come bersaglio l’antigene CD19, e una di loro è indicata anche per la leucemia linfoblastica acuta nei i bambini e nei giovani fino a 25 anni con malattia recidivante o resistente ad alti trattamenti. L’immunoterapia con CAR-T ha dato risultati ottimi nei tumori ematologici, a fronte però di qualche limite: un iter produttivo complesso, lungo, non sempre compatibile con una malattia che qualche volta va veloce. Limiti che le CARCIK, che sono un’evoluzione delle CAR-T, sarebbero potenzialmente in grado di superare.
 

CAR-T e CARCIK a confronto

Le cellule CARCIK, le CAR create nei laboratori Tettamanti, a differenza delle CAR-T si basano sull’uso di metodi di ingegneria genetica che non usano virus: per ottenere le CARCIK, il gene del CAR non viene introdotto nei linfociti utilizzando la ‘navetta’ virale, ma molecole speciali che si chiamano trasposoni. I trasposoni vengono introdotti nelle cellule T tramite elettroporazione, una tecnica che usa impulsi elettrici per rendere le cellule T permeabili. Un’altra differenza è che, per produrre le CARCIK, i linfociti T non sono prelevati dal paziente ma da donatori sani e contengono una speciale popolazione di cellule, chiamati CIK, da cui il nome. Secondo gli autori della pubblicazione, queste caratteristiche potrebbero potenzialmente ridurre i costi e facilitare la produzione di grandi quantità di cellule CARCIK.
 

Lo studio

Sono stati reclutati tredici pazienti con leucemia linfoblastica acuta: quattro bambini e nove adulti, tutti già sottoposti a diverse terapie e ad almeno un trapianto da donatore di cellule staminali, ma che, ciononostante, avevano avuto una recidiva. Si trattava, quindi, di persone compromesse per le quali non c’erano altre opzioni terapeutiche disponibili. I ricercatori hanno quindi testato su di loro quattro diversi dosaggi di CARCIK dirette contro l’antigene CD19 in una singola somministrazione. A 4 settimane dall’infusione, 6 dei 7 pazienti trattati con le dosi più alte (85,7%) hanno raggiunto una remissione completa, cioè una scomparsa del tumore, e 5 di loro hanno raggiunto la negatività della malattia minima residua, cioè sono risultati negativi a quella piccola quantità di cellule leucemiche che può rimanere nell’organismo dopo la terapia e che con il passare del tempo potrebbe provocare una recidiva. Dopo 6 mesi dall’infusione la maggior parte dei pazienti che hanno risposto al trattamento con le cellule CARCIK era ancora in remissione, e le CARCIK che gli erano state somministrate si sono moltiplicate in modo robusto rimanendo nell’organismo fino a 10 mesi.
 

Dati incoraggianti

“I CAR-T sono un nuovo paradigma di terapia e rappresentano un campo di conoscenza in rapidissima evoluzione per il quale è fondamentale sviluppare, accanto alla ricerca promossa dalle aziende, una solida ricerca accademica”, ha dichiarato  Andrea Biondi, direttore della Clinica pediatrica dell’Università di Milano Bicocca, direttore scientifico della Fondazione Tettamanti e autore senior dello studio – "Ed è proprio quello che stiamo facendo da oltre vent’anni nei laboratori della Fondazione Tettamanti, e che vede oggi un importante risultato nell’uso delle CARCIK, che si dimostrano sicure ed efficaci per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta dei bambini e degli adulti. Sono certamente necessari ulteriori studi ma questi dati ci incoraggiano a proseguire su questa strada”.
 

Bassa tossicità

“Gli studi con le cellule CAR-T nella leucemia linfoblastica acuta hanno dimostrato una straordinaria efficacia nell’ottenimento di una remissione completa persistente (fino a 12 mesi dall’infusione) in oltre il 60% dei pazienti, tuttavia è stata osservata anche un’importante tossicità correlata al trattamento – ha detto Giuseppe Gaipa, ricercatore della Fondazione Tettamanti e responsabile del Laboratorio di terapia cellulare e genica Stefano Verri e coautore della pubblicazione - Contrariamente ai protocolli CAR-T finora sviluppati, le cellule CAR create nel nostro laboratorio si basano sull’uso di metodi di ingegneria genetica non virali, sono generate da donatori sani e contengono una speciale popolazione di linfociti T, chiamati cellule CIK, che in studi precedenti hanno già dimostrato una bassissima tossicità”.